La série suit les aventures de trois protagonistes nommées Belle, Bulle et Rebelle. Chacune est identifiée par une couleur qui lui est propre : le rose pour Belle, le bleu ciel pour Bulle, et le vert pour Rebelle. Chacune de ses petites filles possède des supers-pouvoirs qu'elles utilisent habituellement pour défendre leur ville face à la menace de divers monstres et antagonistes. Entre-temps, ces petites filles vivent le quotidien de tout enfant de leur âge incluant la rivalité entre sœurs, la perte des dents de lait, l'hygiène personnelle, la scolarité, les énurésies nocturnes, et autres passe-temps. Leurs exploits se déroulent habituellement dans la ville de Townsville, aux États-Unis, perçue comme une ville imposante dans la série avec de nombreux gratte-ciels..
Belle, Bulle et Rebelle sont trois petites filles hors du commun dotées de supers pouvoirs ! Créées par le Professeur Utonium, elles n'ont de cesse de combattre le crime et les forces du mal afin de protéger la ville de Townsville. Townsville n'est pas épargnée par le mal. Heureusement, notre trio de choc est là pour lutter contre le crime, et rétablir la paix ! Pourtant "sauver le monde" à cinq ans n'est pas toujours simple. Belle, Bulle et Rebelle doivent composer avec un emploi du temps d'écolières..
Le professeur Utonium, un grand homme de science, veut mettre un peu de soleil dans sa vie depuis que sa ville, Townsville, est envahie par de grands méchants. Au cours d'une de ses expériences, il mélange divers ingrédients : du sucre, des épices et plein de bonnes choses. Mais un quatrième élément, une substance chimique X, est ajouté accidentellement dans la mixture. Une explosion se produit et donne naissance aux Supers Nanas, les plus jolies, les plus petites et les plus étonnantes des "supers héroïnes". Un danger apparaît bientôt à Townsville ; il s'agit de Mojo Jojo, un singe-mutant qui cherche à détruire, avec sa troupe de primates, la ville de ces trois fillettes. Dotées de pouvoirs surnaturels, Belle, Bulle et Rebelle, sont prêtes à tout pour sauver le monde..
À la mort de son mari, Wilma McClatchie reprend ses activités, alcool clandestin, prostitution et trafics divers. Wilma rencontre bientôt Fred Diller, spécialiste du braquage de banques, qui lui propose de "travailler" avec lui..
Les Powerpuff Girls ont toujours sauvé le monde avant l'heure du coucher, mais Mojo Jojo est de retour avec son plan le plus diabolique à ce jour. Alors que Blossom, Bubbles et Buttercup affrontent leur ennemi, les filles ont peut-être trouvé le seul défi qui les oblige à rester debout après l'heure du coucher..
