En 1878, refusant de vivre dans une réserve, plusieurs centaines de Cheyennes partent en direction du Dakota où ils espèrent trouver une vie meilleure. Une institutrice fait partie du voyage et s'occupe des enfants. Mais le groupe est poursuivi par le capitaine Archer et ses hommes, chargés de les ramener dans leur camp..
Sortie de prison il y a trois mois, Cheyenne fait des ménages sur les ferries en rêvant de partir en Amazonie. Lola est une ravissante parisienne, égoïste et sans scrupules, qui vient de débarquer dans le Nord pour s’installer avec son amant. Quand Lola tue l’épouse de son amant, Cheyenne, témoin involontaire, sait qu’elle va être accusée du meurtre à cause de son casier. Elle est obligée de demander au caïd de la région de faire disparaître le corps. Une faveur qui va les entrainer dans un très dangereux jeu de dupes tout en leur permettant de faire fortune à l’insu de tous….
Cette série met en scène deux frères, Morgan et Quentin Beaudine, qui parcourent l'Ouest américain à la recherche de leur sœur Patricia, enlevée très jeune par des Cheyennes..
En 1867, John O'Hanlan (James Stewart) et son inséparable acolyte Harley Sullivan (Henry Fonda) sont deux cow-boys plus très jeunes mais deux personnalités passionnées et heureuses dans leur métier, exercé dans le Texas. Un beau jour, John O'Hanlan reçoit une lettre d'un avocat de Cheyenne, dans le Wyoming ; il apprend ainsi que son défunt frère, un être peu recommandable, lui laisse un bien en héritage, sous l'enseigne Cheyenne Social Club. Lui, dont l'unique patrimoine est son cheval va donc devenir propriétaire et, sans plus tarder, il part à cheval rejoindre le Wyoming, accompagné de son ami Harley Sullivan, pour un périple de 1 600 km. Arrivés à destination après ce long voyage, ils découvrent que le Cheyenne Social Club est un lupanar. Homme vertueux, John O'Hanlan est choqué par cet état de fait et décide de chasser les charmantes demoiselles de l'établissement et de le reconvertir en une honorable pension de famille..
Trois dangereux détenus s'évadent. Le shérif local Deegan lance à leurs trousses le chasseur de primes Lewis Gates. Celui-ci retrouve la trace des fuyards, mais identifie une authentique flèche indienne qui l'incite à rebrousser chemin. Intimement persuadé que les évadés ont été tués, il retourne rendre compte de ses doutes au shérif et demande à l'anthropologue Lillian Sloan d'authentifier la mystérieuse flèche. Intrigués, l'aventurier et la scientifique en arrivent à la même conclusion : un groupe de Cheyennes pourrait bien avoir échappé au massacre de leur tribu et s'être réfugié depuis plusieurs générations dans une zone inexplorée. Lewis et Lillian décident de partir ensemble à la recherche des évadés avec l'espoir secret de retrouver ce camp indien isolé du reste du monde..
Les deux frères Beaudine refusent l'offre de rancher Hatcher aller sur son bétail, mais conduire changer d'avis quand il est tiré. Ils ont donc la tête avec six autres coureurs, un cuisinier et propriétaire de 1500 vaches convalescent cap vers le Colorado 1000 miles. En chemin, ils devront faire face à des accidents, des Indiens, deux des pilotes visant à bruissement certains des troupeaux de Hatcher et de fuir, les squatters exigeant de l'argent, une bousculade, et un manque d'eau..
